在病原體感染宿主過程中，相互適應(yīng)可以推動宿主和病原體的共同進(jìn)化：當(dāng)宿主發(fā)現(xiàn)病原體感染時，需要阻止感染的進(jìn)一步發(fā)展，一般通過及時的炎癥反應(yīng)避免病毒破壞宿主固有的免疫系統(tǒng)，而病原體避免過度反應(yīng)以確保自身可以生存下去。同時，在宿主體內(nèi)，固有的生理機(jī)能受到調(diào)節(jié)。感染上皮細(xì)胞的病毒引發(fā)局部的干擾素反應(yīng)，導(dǎo)致分泌的干擾素和其他細(xì)胞因子誘導(dǎo)鄰近和遠(yuǎn)端組織中ISGs的表達(dá)，從而加速血液循環(huán)并為病毒在體內(nèi)快速傳播做準(zhǔn)備。當(dāng)局部反應(yīng)不能限制病毒復(fù)制時，病毒進(jìn)入血液，導(dǎo)致廣泛的干擾素反應(yīng)，通常由 pDCs產(chǎn)生。有趣的是，病毒清除的有效性依賴于每種病毒的天然屬性。雖然一些急性病毒感染會在1-2周內(nèi)減輕，但有些病毒感染會持續(xù)存在，并可能在有利條件下再次出現(xiàn)。因此，對病毒-宿主在感染部位和在動物體內(nèi)的相互作用進(jìn)行改變，這樣就可以確定感染的狀態(tài)。本文主要對口蹄疫病毒感染時誘導(dǎo)的天然免疫反應(yīng)進(jìn)行探討。

天然免疫的主要受體是由不同的 PRRs組成，這些PRRs可以識別病毒中存在的非典型分子和其他微生物（PAMPs），PAMPs的RNAs主要由三種受體識別：內(nèi)源性相關(guān)的 TLRs、細(xì)胞RNA螺旋酶、Rig-I樣受體（RLRs）、以及富含亮氨酸重復(fù)序列的NOD受體（NLRs）。

此外，病毒RNA可與一系列細(xì)胞酶相互作用，如dsRNA 依賴性PKR、寡腺苷酸合成酶（OAS）等，引起限制病毒傳播的信號反應(yīng)，在RNA識別中最重要蛋白質(zhì)的家族是TLR和RLR。

TLR與RNA的相互作用發(fā)生在細(xì)胞外或細(xì)胞內(nèi)的TLR家族中，TLR3識別dsRNA，而TLR7和TLR8則識別ssRNA。TLR感應(yīng)到的信號是通過與包括TLR蛋白域在內(nèi)的銜接蛋白和MYD88的相互作用進(jìn)行轉(zhuǎn)導(dǎo)的。連續(xù)的TLR驅(qū)動信號導(dǎo)致核因子κB（NF-κB，p65/p50）或IRF3/IRF7（干擾素和促炎細(xì)胞因子的關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子）的核易位。此外，E3 Ub連接酶能激活絲裂原活化蛋白激酶3（MAPK3），從而誘導(dǎo)AP1的裝配，這是另一種促進(jìn)IFN mRNA表達(dá)的轉(zhuǎn)錄因子。

三種非膜結(jié)合的RLR具有良好的特征：RIG-I、黑色素瘤分化相關(guān)基因5（MDA5）和LGP2。RIG-I識別出相對較短的RNA雙鏈，在5'端含有一個三磷酸或二磷酸基團(tuán)，而MDA5能識別到較長的dsRNA分子。在N末端，RIG-I和MDA5蛋白包含串聯(lián)“卡片”的結(jié)構(gòu)，通常在“無聲信號”構(gòu)象中發(fā)現(xiàn)。在與外源RNA相互作用時，這些蛋白質(zhì)的“卡片”的結(jié)構(gòu)促進(jìn)與MAVS的結(jié)合和隨后的聚集。與RIG-I和MDA5相比，LGP2 在5'末端被截斷，缺少“卡片”的結(jié)構(gòu)。LGP2在識別病毒RNA中的作用尚不完全清楚，研究人員提出了LGP2相反的作用（依賴性激活和抑制IFN途徑的作用）。“卡片”的結(jié)構(gòu)活性激活后構(gòu)象發(fā)生變化導(dǎo)致TBK1的活化，導(dǎo)致IRF3和IRF7的磷酸化、二聚化和核易位，這些一系列的變化強(qiáng)烈誘導(dǎo)IFN轉(zhuǎn)錄。

在PAMP識別和ISG誘導(dǎo)的下游，IFN自分泌和旁分泌環(huán)能以一種校準(zhǔn)的方式使激活永久存在。干擾素根據(jù)其結(jié)構(gòu)特征、受體作用和生物活性，可以把干擾素劃分為三個類型的家族，類型I、類型II和類型III。作為分泌的細(xì)胞因子，干擾素在感染細(xì)胞、鄰近細(xì)胞和遠(yuǎn)端細(xì)胞（包括被病毒感染的細(xì)胞）以及免疫細(xì)胞(如自然殺傷細(xì)胞（NK）、APC和ILCs)上形成抗病毒反應(yīng)環(huán)境。IFN信號激活開始于細(xì)胞外與IFN受體結(jié)合（即IFNAR1/2），引起TYK2 和JAK1的激活，從而導(dǎo)致轉(zhuǎn)錄因子的磷酸化、二聚和核易位。信號轉(zhuǎn)導(dǎo)因子和轉(zhuǎn)錄激活因子STAT1和STAT2。STAT1/STAT2二聚體可以與IRF9結(jié)合形成稱為IFN刺激因子3（ISGF3）的復(fù)合物，進(jìn)而與DNA結(jié)合，激活抗病毒基因的轉(zhuǎn)錄。

精心設(shè)計的干擾素誘導(dǎo)途徑的許多步驟都得到了嚴(yán)格的調(diào)控，有效地控制病毒感染，同時最大限度地減少自身免疫損傷。對這些過程具有重要意義的是PTMS，即從病原體識別和轉(zhuǎn)導(dǎo)等途徑中加入/去除UB和UB樣物質(zhì)。例如，TLR3、TLR9、MyD88、TRIF、TRAF3、TRAF6、κB激酶抑制劑（IκB）、NEMO、TBK1、 IRF3、 IRF7、RIG-I、 MDA5、 MAVS和含有三部分成份的蛋白質(zhì)25（TRIM25）的泛素化或去泛素在主要途徑的 IRFs, NF-κB, 和AP1的激活中起到關(guān)鍵作用。此外，UB樣蛋白（UBL）ISG15最近已成為對抗許多病毒病原體的重要工具。與UB不同的是，ISG15的表達(dá)是由IFN誘導(dǎo)的，并且可以在病毒感染后迅速上調(diào)。ISG15與靶蛋白通過等肽鍵連接，其機(jī)制稱為脫粘作用。這種改變被證明可以刺激或阻止多個IFN信號，作用的目標(biāo)主要是IRF3、PKR、RIG-I、TANK1和Filamin B等。同時，USP18和另一個ISG也是通過在靶蛋白中去除ISG15來影響天然免疫反應(yīng)，從而形成一個負(fù)反饋通路。據(jù)報道，這在防止過度免疫刺激和自身免疫疾病方面非常重要。有趣的是，USP18和IFNAR2之間的直接相互作用被證明與USP18脫乙酰酶/異肽酶活性無關(guān)，主要是參與了I型干擾素的負(fù)調(diào)節(jié)。其他可能影響對RNA病毒天然免疫應(yīng)答的物質(zhì)也被發(fā)現(xiàn)，比如非傳統(tǒng)PTM，機(jī)理比較復(fù)雜，不再贅述。

另一種與天然免疫反應(yīng)相關(guān)的免疫是利用細(xì)胞應(yīng)激過程中超前存在的細(xì)胞和分子物質(zhì)，例如：SGs形成、自噬和凋亡。

應(yīng)急顆粒是一種瞬時的非膜結(jié)合的動態(tài)細(xì)胞器，可儲存許多未翻譯的mRNPs。SGs通常在應(yīng)激誘導(dǎo)的翻譯停止時積累，并可干擾病毒復(fù)制。由于所有病毒都需要宿主的細(xì)胞物質(zhì)來合成自己的蛋白質(zhì)，因此阻斷SGs產(chǎn)生是一種抑制病毒復(fù)制的策略。事實上，在脊髓灰質(zhì)炎病毒和其他小核糖核酸病毒中，已經(jīng)證明SGs在感染過程中就被破壞了，這是由于SG成核蛋白Ras-GAP SH3結(jié)構(gòu)域結(jié)合蛋白1（G3BP1）的裂解。有趣的是，最近的研究將病毒誘導(dǎo)的SGs與RLRs聯(lián)系起來，揭示了SGs在檢測病毒RNA中的新作用。Nomoto等人的研究證明SGs可作為一個檢測工具，SGs對病毒RNA具有RIG-I 依賴性識別。SGs中可以檢測到MDA5，提示RLRs可能是SGs的成員，并在抗病毒的天然免疫中可能起重要作用。

自噬是一種保守的細(xì)胞調(diào)節(jié)途徑，可降解和回收長壽蛋白質(zhì)和細(xì)胞成分。具體來說，在營養(yǎng)缺乏等不利條件下，自噬通過溶酶體介導(dǎo)的一個自食的過程。自噬依賴于雙膜囊泡的形成，稱為自噬體，吞噬長壽蛋白，破壞細(xì)胞器，并將這些物質(zhì)運(yùn)輸?shù)饺苊阁w，在溶酶體中發(fā)生降解。自噬的許多協(xié)調(diào)過程，從誘導(dǎo)到囊泡形成和破裂，都是由ATG編碼的蛋白質(zhì)介導(dǎo)的。有趣的是，控制天然免疫的信號通路也可以調(diào)節(jié)自噬。例如，I型IFN可以實現(xiàn)自噬，當(dāng)TLR激活時， MyD88 或TRIF可以與Beclin-1 (ATG9)結(jié)合，促進(jìn)自噬的成熟。此外，在pDCs中，TLR7依賴性干擾素的產(chǎn)生受到病毒感染期間自噬蛋白ATG5的減少的影響。出乎意料的是，自噬對一些病毒是有益的。例如，脊髓灰質(zhì)炎病毒和鼻病毒被認(rèn)為是利用自噬機(jī)制合成自身病毒。

在病毒感染期間，細(xì)胞死亡可作為限制病毒發(fā)生感染的防御反應(yīng)。細(xì)胞凋亡是由內(nèi)部或外部刺激控制的，兩者都會觸發(fā)半胱天冬酶的激活，從而導(dǎo)致細(xì)胞骨架解體、代謝失衡，并最終導(dǎo)致基因組裂解。

不同的研究表明，病毒可以利用凋亡過程產(chǎn)生足夠的病毒后代或促進(jìn)病毒釋放。毫無疑問，感染后的最終結(jié)果將取決于宿主和病毒的競爭平衡，競爭的結(jié)果也會影響細(xì)胞對死亡程序的選擇。

FMDV對抗宿主抗病毒反應(yīng)最有效的機(jī)制可能是早期不在宿主中進(jìn)行翻譯。此外，F(xiàn)MDV也使用許多額外的策略來精細(xì)調(diào)節(jié)和利用誘導(dǎo)的抗病毒途徑，從而獲得更好的適合性和加快增殖。這種成功復(fù)制的病原體在許多方面具有抵抗宿主先天性和適應(yīng)性免疫反應(yīng)的能力。總之，揭示更多的FMDV和宿主相互作用將有助于詳細(xì)了解FMDV對抗宿主免疫反應(yīng)的分子機(jī)制，為更好的防控FMDV提供新的策略。

中農(nóng)威特銷售公司祁光宇 編審 李冬